Kościół Świętego Krzyża jest jednym z najstarszych kościołów parafialnych Krakowa. Ze względu na brak źródeł pisanych, niewiele wiemy o jego najstarszych, średniowiecznych dziejach. Dokumenty dotyczące tego kościoła oraz klasztoru i szpitala Świętego Ducha spłonęły podczas pożaru w 1528 r., który zniszczył między innymi całe archiwum klasztorne.

Fundatorem świątyni pod wezwaniem Świętego Krzyża był biskup krakowski Pełka (1186-1207). Pierwotna budowla była zapewne drewniana. W roku 1244 biskup krakowski Prandota (1242-1266) oddał kościół i parafię Świętego Krzyża zakonowi Duchaków i od tego czasu losy kościoła związały się z dziejami klasztoru i szpitala Świętego Ducha, który zakonnicy założyli na terenie przyległym do kościoła.

Zakon Ducha Świętego de Saxia (Ordo Fratrum Canonicorum Regularium Sancti Spiritus de Saxia) powstał w drugiej połowie XII w. w Montpellier, a jego podstawowym celem było prowadzenie działalności szpitalniczej, czyli opieka nad chorymi i ubogimi. Duchacy zostali sprowadzeni do Polski z Wiednia w 1220 roku przez biskupa Iwona Odrowąża, do podkrakowskiej wsi Prądnik, a następnie po 24 latach ich szpital został przeniesiony do Krakowa. Biskup powierzył zakonnikom parafię Świętokrzyską. Przełożony klasztoru i szpitala Świętego Ducha był równocześnie proboszczem parafii Świętego Krzyża. O związkach kościoła z Duchakami świadczą dziś liczne wizerunki charakterystycznego duchackiego krzyża o dwu poziomych belkach. Konwent krakowski był macierzystym dla wszystkich następnych tworzonych na ziemiach polskich. W końcu XIII wieku polskie klasztory duchackie utworzyły osobną prowincję zakonną, a Kraków stał się siedzibą prowincjała.

Ze względu na brak dokumentów pisanych datacja budowy kościoła oparta jest na analizie architektury budowli. Obecna świątynia została wzniesiona w ciągu XIV i XV stulecia. Rozbudowywał się także szpital. Między innymi w 1474 roku zbudowano przytulisko dla ubogich scholarów. Duchacy wybudowali też murowany kościółek szpitalny pod wezwaniem Świętego Ducha.

W 1528 roku miał miejsce pożar północno-wschodniej części Krakowa. Ogień objął szpital, klasztor wraz z cennym archiwum oraz oba kościoły. Szybko przystąpiono do naprawy szkód wyrządzonych przez żywioł. Inicjatorem prac był prepozyt Stanisław Teplar, co upamiętnia napis na łuku tęczowym oraz inicjały STP (Stanislaus Teplar Praepositus) na jednym ze zworników sklepienia. Przy odbudowie kościoła znacznej pomocy udzieliło miasto i od tego czasu w zarządzie szpitalem współuczestniczyli prowizorowie z ramienia Rady Miasta.

W przeciwieństwie do innych średniowiecznych świątyń Krakowa, kościół Świętego Krzyża nie uległ w następnych stuleciach poważniejszym modyfikacjom. Dobudowano jedynie kaplice po obu stronach wieży. Niestety, w ciągu XVII wieku kościół mocno uległ zniszczeniu. Dopiero znaczne fundusze, jakie zapisał kościołowi w testamencie biskup Andrzej Trzebicki (+1679), umożliwiły przeprowadzenie restauracji świątyni, która miała miejsce w 1684 roku. Wtedy też podwyższono wieżę kościelną. Ponowna restauracja nastąpiła w 1722 roku.

Koniec XVIII stulecia to zmierzch żyjącego w symbiozie z kościołem szpitala Duchaków. Ostatecznie w 1783 roku zakon uległ kasacie. Zabudowania oddano księżom emerytom a kościół parafialny Świętego Krzyża przekazano duchowieństwu diecezjalnemu. W burzliwych czasach Księstwa Warszawskiego mieścił się tu lazaret wojskowy. W 1821 roku budynki odzyskały swe szpitalne przeznaczenie, ale w 1879 roku przeniesiono chorych do szpitala Świętego Łazarza. Zabudowania poklasztorne zamieniono na biura, magazyny, areszt i szkołę, likwidując ostatecznie dawny szpital Duchaków. Siedem lat później Rada Miejska, poszukując miejsca pod budowę nowego teatru, zdecydowała o wyburzeniu dawnych zabudowań szpitalnych. Nie pomogły nawet protesty tak szanowanych osób jak Jan Matejko, który na znak sprzeciwu zwrócił miastu honorowe obywatelstwo. W 1891 roku rozebrano zabytkowe budynki i na ich miejscu wybudowano teatr im. Juliusza Słowackiego. Strata była niepowetowana. Zniknął kompleks zabudowań sięgających początkami średniowiecza. Pozostały po tym zespole jedynie kościół Świętego Krzyża oraz dawny szpital scholarów (na rogu ul. Szpitalnej i ul. św. Marka).

W końcu XIX wieku, w latach 1896-1898 miała miejsce gruntowna restauracja kościoła. Dzięki pomocy finansowej ze strony Kasy Oszczędności Miasta Krakowa architekci Tadeusz Stryjeński i Zygmunt Hendel przywrócili go do dawnej świetności. Podczas prac konserwatorskich naprawiano mury budynku, przywrócono dawny kształt dachom, zburzono znajdującą się w południowej stronie nawy kaplicę Przemienienia Pańskiego, rozebrano korytarz biegnący wzdłuż ściany północnej kościoła, odnowiono średniowieczne schody na chór muzyczny. Na nowo otwarto zamurowane niegdyś okno we wschodniej ścianie prezbiterium oraz uporządkowano i obniżono teren wokół kościoła. Odsłonięto też stare malowidła ścienne. Część z nich, która była poważnie uszkodzona, zrekonstruowano. Po tej restauracji kościół Świętego Krzyża uzyskał formę, która pozostaje niezmieniona do dnia dzisiejszego.

Prace konserwatorskie były prowadzone także w okresie międzywojennym. Między innymi w 1930 roku odnowiono kosztem cechu piekarzy kaplicę Świętej Zofii. Powojenna działalność konserwatorów skupiała się przede wszystkim na zabezpieczaniu zabytkowych gotyckich polichromii.

Obecnie, 120 lat po ostatniej poważnej restauracji, kościół znów wymaga odnowy. Kościół Świętego Krzyża położony jest w północno-wschodniej granicy Starego Miasta, w bezpośrednim sąsiedztwie Plant a dawnej murów obronnych. Do ubiegłego stulecia włączony był w kompleks nieistniejących już dziś zabudowań szpitala i klasztoru Świętego Ducha, na miejscu, których znajduje się dziś plac Świętego Ducha oraz teatr im. Słowackiego. Obecnie kościół, obok teatru, stanowi główny akcent architektoniczny placu, który przyjął nazwę istniejących tu dawniej budynków. Kościół Świętego Krzyża, choć niewielki, należy do cenniejszych zabytków Krakowa. Budowla ta, bowiem przetrwała do naszych czasów w prawie niezmienionej, średniowiecznej postaci, zachowując także bogaty, pochodzący z różnych epok wystrój wnętrza. Jest to bardzo interesujący i cenny zabytek gotyckiej architektury sakralnej i jedyny zachowany w Krakowie przykład kościoła jednofilarowego.

Na zewnątrz architektura świątyni prezentuje się, jako masywna, zwarta bryła zestawiona z trzech wyróżniających się bloków nakrytych stromymi dachami. Dachy o zróżnicowanej wysokości, nad poszczególnymi częściami kościoła wznoszą się schodowo aż do masywnej sześciokondygnacyjnej wieży nakrytej ostrosłupowym hełmem, tworząc w ten sposób malowniczy zakątek, w którym ceglana bryła kościoła wyrasta z otaczającej ją zieleni. W sylwetce kościoła wyróżniają się trzy zasadnicze części: od wschodu prostokątne prezbiterium oraz niemal kwadratowa nawa, poprzedzona kwadratową w planie wieżą, ujętą z obu stron kaplicami a od północy przylegają do kościoła: przy prezbiterium zakrystia ze skarbcem, przy nawie dwie gotyckie przybudówki mieszczące schody na ambonę oraz chór muzyczny. Od strony południowej przylega do nawy kaplica Świętej Zofii.

Obecnie istniejąca budowla powstała w kilku etapach na przestrzeni dłuższego czasu, od XIV do XVI wieku, niemniej architektura kościoła odznacza się jednolitością stylistyczną. Wygląd pierwszego XIII wiecznego kościoła nie jest znany. Na jego miejscu ok. 1300 roku zaczęto wznosić nową, obecną gotycką świątynię. W tym czasie zbudowano z kamienia w całości prezbiterium oraz rozpoczęto wznoszenie nawy i zakrystii. Prawdopodobnie wykorzystano do tego celu materiał pozostały przy budowie murów obronnych. Przerwane z niewiadomych przyczyn prace kontynuowano w drugiej połowie XIV wieku, używając już innego materiału – cegły.

Do końca XIV wieku powstała nawa, przy czym budowę jej sklepienia kontynuowano jeszcze w wieku następnym. Wreszcie przed połową XV wieku dobudowano od wschodu wieżę, a od południa kaplicę Świętej Zofii. W epoce nowożytnej dobudowano jeszcze do wieży dwie kaplice – Świętego Andrzeja (koniec XVI w.) i Matki Boskiej Loretańskiej (przed połową XVII w.). W tej formie kościół przetrwał do naszych czasów.