Ustanowiona na przełomie XII i XIII wieku parafia Świętego Krzyża jest jedną z pierwszych (wcześniej istniały tylko przy katedrze wawelskiej oraz kościołach Mariackim i Wszystkich Świętych), a zarazem najmniejszą w Krakowie. Pierwotnie składała się z części Starego Miasta i Prądnika Białego, który od niej odłączono w 1983 roku.
Do jej najsłynniejszych parafian należy niewątpliwie zaliczyć rodzinę Matejków.
Nasza duma narodowa, wielki malarz Jan Matejko (1838-1893), który został ochrzczony (razem z bratem Kazimierzem) w kościele Św. Krzyża dnia 1 stycznia 1842 roku, do końca życia pozostał wierny swojej parafii.
W geście protestu z powodu wyburzenia gmachów poszpitalnych i dawnego kościoła Św. Ducha dnia 23 maja 1892 r. zwrócił Radzie Miasta dyplom honorowego obywatela Krakowa.
W kościele Św. Krzyża jako jego parafianie dnia 5 października 1903 r. wzięli ślub
pochodzący ze Śląska
Wojciech Korfanty (1873-1939) i Elżbieta Szprotówna (1882-1966),
mieszkający wówczas przy ul. Szpitalnej 38, bowiem kler niemiecki odmówił udzielenia im sakramentu z powodów politycznych.
Sprawa zakończyła się w Rzymie zatwierdzeniem małżeństwa.
Przez kila lat (1911-16 i 1918-22) na terenie parafii świętokrzyskiej mieszkała beatyfikowana w 1991 r. Aniela Salawa (1881-1922).
Bardzo zasłużoną dla kościoła Św. Krzyża stała się rodzina Pollerów, do której należał hotel "Pod złotą kotwicą", czyli Kasper Poller (1783-1859) i Anna ze Schmidtów Pollerowa (1800-1885) oraz ich synowie – Józef (1831-1902) i Adolf (1828-1896) wraz z małżonką Wandą z Klugerów (1844-1945). Ślub Anny Pollerówny (ur. 1839) z malarzem Leonem Dembowskim (1823-1904) odbył się tutaj w roku 1859. Pollerowie byli zasłużonymi obywatelami Krakowa, czynnie działali m. in. w Towarzystwie Dobroczynności i Towarzystwie Strzeleckim (Bractwo Kurkowe). Ich spadkobiercą jest rodzina Chojnackich, również czynnie angażująca się w życie parafii. Dr Józef Chojnacki i jego syn Stanisław Zbigniew, członkowie Arcybractwa Miłosierdzia i Banku Pobożnego w Krakowie zostali uhonorowani orderami papieskimi Pro ecclesia et pontifice.
Pierwszy kościół ufundował pod koniec XII wieku biskup Pełka.